Летом 2006 года партия регионов образовала в Парламенте Украины коалицию с социалистами и коммунистами, к которой затем присоединилась и пропрезидентская партия НСНУ. По инициативе этой коалиции лидер партии регионов Виктор Янукович в начале августа был утвержден Верховной Радой на посту премьер-министра Украины. Необходимо отметить, что многие наблюдатели высказывали сомнения в легитимности данной коалиции, поскольку никто из упомянутых партнеров партии регионов по этой коалиции не декларировал перед выборами возможность объединения с ПРУ. Таким образом, были все основания утверждать, что такой союз не отражал мнение избирателей и не был ими санкционирован. Проверить это, к сожалению, не удалось, поскольку Президент Ющенко, по неясным причинам, отказался от идеи роспуска Парламента и назначения новых всеобщих выборов.

В сентябре 2005 года, после отставки правительства Юлии Тимошенко, Партия регионов Украины заключила с Президентом Украины Виктором Ющенко политическое соглашение о поддержке кандидатуры Юрия Еханурова (Народный союз Наша Украина) на должность премьер-министра Украины, войдя, таким образом, в проправительственную коалицию.

С января по сентябрь 2005 года в связи с поражением на президентских выборах своего кандидата и победой Виктора Ющенко Партия регионов Украины находилась в оппозиции.

В начале 2004 года Партия регионов Украины вместе с другими провластными партиями выдвинула для предстоящих президентских выборов Виктора Януковича как единого провластного кандидата.

С апреля 2003 года Партию регионов Украины возглавляет Виктор Янукович, а председателем Политсовета состоит Николай Азаров.

В ноябре 2002 года Партия регионов Украины выдвинула на пост премьер-министра Украины Виктора Януковича. Входила в состав проправительственного парламентского большинства (в то время как Виктор Янукович был главой правительства).

В конце 2001 года, в рамках подготовки к выборам в Парламент, Партия регионов Украины вместе с рядом других провластных партий (Народная партия, Партия промышленников и предпринимателей, Народно-демократическая партия и Трудовая Украина) создала провластный предвыборный блок "За единую Украину".

В марте 2001 года Партию регионов Украины возглавил председатель государственной налоговой администрации Украины Николай Азаров.

В 2000 году одним из сопредседателей Партии регионов Украины был Петр Порошенко. В это же время в руководство партии входил и Леонид Черновецкий.